Sông Hậu tách ra khỏi sông Mê Kông ở Phnom Penh, chảy trong địa phận tỉnh Kandal (Campuchia) rồi vào lãnh thổ Việt Nam tại xã Khánh An, huyện An Phú tỉnh An Giang. Trên lãnh thổ Việt Nam, sông Hậu chảy qua bảy tỉnh, làm ranh giới tự nhiên giữa:

• Tả ngạn (bờ bắc hay bờ đông): An Giang (Tân Châu, Phú Tân, Chợ Mới), Đồng Tháp (Lấp Vò, Lai Vung), Vĩnh Long (Bình Tân, Bình Minh, Trà Ôn), Trà Vinh (Cầu Kè, Tiểu Cần, Trà Cú, Duyên Hải);
• Hữu ngạn (bờ nam hay bờ tây): An Giang (An Phú, Châu Đốc, Châu Phú, Châu Thành, Long Xuyên), Cần Thơ (Thốt Nốt, Ô Môn, Bình Thủy, Ninh Kiều, Cái Răng), Hậu Giang (Châu Thành), Sóc Trăng (Kế Sách, Long Phú, Trần Đề)

Sông Hậu tách ra hai nhánh khi đến huyện Cù Lao Dung của tỉnh Sóc Trăng, rồi đổ ra biển Đông qua cửa Trần Đề (giữa Trần Đề và Cù Lao Dung, Sóc Trăng), cửa Định An (giữa Duyên Hải, Trà Vinh và Cù Lao Dung, Sóc Trăng). Cửa Ba Thắc đã bị đất bồi từ khoảng thập niên 70 nên không còn nữa. Cửa Định An rộng nhưng cũng bị phù sa bồi nhiều nên chỉ sâu bình quân 3 mét.

Đoạn rộng nhất của con sông nay là giữa huyện Cầu Kè (Trà Vinh) và huyện Long Phú (Sóc Trăng) khoảng gần 4 km.